La FDA aprueba la primera terapia CRISPR para el tratamiento de la anemia falciforme: Descubre cómo funciona contra esta enfermedad

El pasado viernes, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó dos terapias génicas para tratar la anemia falciforme, una de las cuales es la primera en utilizar la tecnología CRISPR/Cas9 para obtener aprobación regulatoria en Estados Unidos.

Este anuncio marca un hito en el tratamiento de la anemia falciforme, una enfermedad devastadora en la que los glóbulos rojos adoptan una forma de hoz y obstruyen los vasos sanguíneos. La enfermedad afecta a alrededor de 100,000 personas en Estados Unidos, siendo más común en afroamericanos. La anemia falciforme conlleva anemia, eventos y crisis vasooclusivas (episodios dolorosos en los que pequeñas obstrucciones privan de oxígeno a los tejidos), accidentes cerebrovasculares, daño orgánico progresivo e irreversible, disminución en la calidad de vida y muerte prematura.

Hasta el día de hoy, los tratamientos han sido limitados. Un trasplante de médula ósea de un hermano genéticamente compatible puede curar la condición más del 90 por ciento de las veces, pero solo alrededor del 20 por ciento de las personas con la enfermedad tienen un donante compatible. También existen varios fármacos y cuidados de apoyo, pero estos principalmente reducen la gravedad de la enfermedad. En cambio, las nuevas terapias génicas han demostrado ser altamente efectivas para prevenir eventos y crisis vasooclusivas.

“La anemia falciforme es un trastorno sanguíneo raro, debilitante y potencialmente mortal con necesidades significativas sin cubrir, y estamos emocionados de avanzar en el campo, especialmente para personas cuyas vidas han sido gravemente afectadas por la enfermedad, al aprobar dos terapias génicas celulares hoy”, dijo Nicole Verdun, directora de la Oficina de Productos Terapéuticos dentro del Centro de Evaluación e Investigación de Productos Biológicos de la FDA, según el anuncio de la FDA.

Para comprender cómo funcionan las terapias génicas, es útil entender qué causa la anemia falciforme. El problema central radica en la hemoglobina adulta, la proteína que contiene hierro en los glóbulos rojos y que transporta oxígeno desde los pulmones al resto del cuerpo. En pacientes con anemia falciforme, hay una única y pequeña mutación en el gen que codifica la hemoglobina. La mutación es un cambio de un solo nucleótido, o base (a menudo representado por las letras A, C, T y G). El cambio de una A a una T en el código genético de la hemoglobina resulta en una proteína de hemoglobina con una valina en lugar de un ácido glutámico en la sexta posición del aminoácido. Esto transforma la hemoglobina adulta normal (HbA) en hemoglobina falciforme (HbS). En los glóbulos rojos, cuando la HbS pierde el oxígeno que transportaba, se polimeriza consigo misma, formando estructuras en forma de hebra que deforman la célula.

Ediciones efectivas

La terapia CRISPR/Cas9 aprobada hoy, llamada Casgevy, previene esta deformación al activar la producción de otro tipo de hemoglobina codificada en nuestros planos genéticos: la hemoglobina fetal (HbF). La HbF está optimizada para el embarazo, transfiriendo oxígeno de la sangre materna al tejido fetal, y el gen que la codifica se apaga poco después del nacimiento a medida que el cuerpo hace la transición a la HbA. Aproximadamente seis meses después del nacimiento, la HbF generalmente representa solo el 1 por ciento al 2 por ciento de la hemoglobina en el cuerpo.

Sin embargo, la HbF puede tratar eficazmente la anemia falciforme: la hemoglobina transporta oxígeno perfectamente en adultos y no se polimeriza. Además, cuando se mezcla con la HbS, interfiere con la proteína mutada, evitando la formación de estructuras que deforman los glóbulos rojos.

La FDA aprueba la primera terapia CRISPR para el tratamiento de la anemia falciforme: Descubre cómo funciona contra esta enfermedad

Casgevy activa la HbF con el sistema CRISPR/Cas9, un sistema de edición génica inicialmente tomado de las bacterias que corta el ADN usando una enzima (una nucleasa) llamada Cas9. Cas9 puede dirigirse a tramos específicos de ADN usando una secuencia guía de ARN corta. En Casgevy, el sistema CRISPR/Cas9 se dirige a cortar un gen que codifica una proteína llamada BCL11A, que controla otros genes, también conocida como un factor de transcripción. El factor de transcripción BCL11A es la proteína responsable de apagar el gen para la HbF poco después del nacimiento, cuando el cuerpo hace la transición a la versión adulta. Con el corte de CRISPR/Cas9, se desactiva BCL11A y la producción de HbF puede reanudarse.

Para los pacientes que reciben tratamiento, este proceso implica primero cosechar sus células madre de la médula ósea, que luego son editadas con CRISPR en un laboratorio especializado. Mientras tanto, los pacientes reciben quimioterapia para eliminar las células de la médula ósea y dar paso a las células editadas que luego se reintroducen. De 31 pacientes tratados con Casgevy y seguidos durante al menos 24 meses, 29 (93.5 por ciento) pasaron al menos 12 meses consecutivos sin una crisis vasooclusiva.

La otra terapia génica aprobada por la FDA hoy es Lyfgenia, que utiliza un vector lentiviral para insertar genes en el genoma humano. En este caso, el sistema entrega el código genético para un tipo modificado de hemoglobina diseñado para prevenir la formación de la hoz, llamado HbAT87Q. Entre 32 pacientes tratados con Lyfgenia, 28 (88 por ciento) estuvieron libres de eventos vasooclusivos entre seis y 18 meses después del tratamiento.

Ambas terapias génicas están aprobadas para pacientes de 12 años en